临床诊治Ph-like ALL没有头绪？周红升教授给出这些建议！｜中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会

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对于高危难治的Ph-like ALL，看看周红升教授有哪些治疗建议！

中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会暨2021国际淋巴瘤最新进展研讨会于2021年4月16-18日召开。来自南方医科大学南方医院的周红升教授针对“Ph-like ALL精准诊断与靶向治疗”作了精彩报告。医学界血液频道综合整理了此次报道，以飨读者。

早期诊断是提升Ph-like ALL预后的关键

近年来，随着对急性淋巴细胞白血病（ALL）认识逐渐深入，相关指南不断更新，其诊断也日趋精准。费城染色体样ALL（Ph-like ALL）检测便是其中极具意义的实践。Ph-like ALL，也称为BCR-ABL1样ALL，是一组基因表达谱与BCR-ABL1阳性ALL（Ph+ALL）相似但无BCR-ABL1融合基因的B-ALL亚型。

为什么要将Ph-like ALL与Ph+ ALL及其他ALL进行区分，识别为单独亚型呢？周红升教授谈道：“精准医学最重要的目标就是通过精准识别疾病特征，给予个体化治疗方案，从而改善患者预后。许多难治复发的ALL患者是在治疗过程中效果不理想，继而才进一步成功识别其亚型为Ph-like ALL，如果能在诊断初期尽早识别，或许患者预后会有很大改善。”

图一：Ph-like ALL研究时间线

临床上，哪些患者更应重视Ph-like ALL的检测？周红升教授指出：“目前儿童ALL的临床疗效远优于成人ALL，其原因一方面在于治疗方案的差异，另一方面是由于儿童ALL与成人ALL本身存在的分子遗传学差异。在预后良好的ALL染色体核型如t（12；21）中，儿童患者的比例相对更高；而在Ph-like、Ph+ ALL等高危亚型中，15-39岁成人比例超过20%。因此，筛查青少年及年轻成人ALL的Ph-like亚型便具有较大的临床意义。”

图二：不同核型ALL的患者年龄段比例

多种手段助力Ph-like ALL个体化治疗

精准识别Ph-like ALL后，下一步是进行个体化治疗。对此，周红升教授分享了下列治疗建议：

1

按分子亚型选用靶向药物 

①JAK-STAT亚型。Ph-like ALL被识别出来后，其中一个重要亚型是JAK-STAT亚型。多种分子通路异常都可以刺激JAK-STAT通路激活，研究证实，JAK2抑制剂芦可替尼有希望缓解一部分Ph-like  ALL患者病情；另外，动物实验和临床研究均显示，HDACi西达本胺对JAK-STAT亚型具有显著抑制效应。

②ABL1重排亚型。Ph-like ALL虽然不存在BCR-ABL1的基因融合，但是ABL1或ABL2可能和其他伴侣基因（如NUP214、ETV6等）形成断裂重排，因而酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗有效，从分子亚型分布来看，大概30%Ph-like ALL患者可能对TKIs敏感。

③其余罕见亚型。这些Ph-like ALL分型更加细致也更少见，其靶向药物也更分散，由于异质性强，实际上目前相关研究仍较缺乏。

2

免疫治疗

由于Ph-like ALL容易演变为难治/复发ALL，因此除靶向药物外，免疫治疗在Ph-like ALL的治疗体系中占有重要地位。南方医科大学南方医院参与的CD3-CD19双特异性抗体倍利妥（Blincyto）临床研究中，Ph-like ALL的比例约为40%，其中约75%的患者通过倍利妥治疗获得了长期缓解；在接受CAR-T治疗的患者中，Ph-like ALL比例同样高达30%-40%，这部分患者能从CAR-T免疫治疗中显著获益。

3

采用儿童样方案

通过采用儿童样化疗方案，显著改善年轻成人ALL的生存，是近10余年成人ALL治疗的重要进展之一。南方医科大学南方医院的ALL队列研究显示，既往传统成人方案化疗联合骨髓移植的患者，其移植后2年的累积复发率高达40%；通过优化移植方案，采取超强预处理，可显著降低移植后复发，提高约10%左右的无复发生存；通过采用儿童样的化疗方案，可以将无复发生存进一步提高约30%，具有明显优势。

删繁就简：探索Ph-like ALL分子遗传的共性特征

精准医疗理念支持对疾病进行细致地分类，但精细分型不一定能马上转化为临床获益。周红升教授认为：“对疾病进行细致分类有助于深入解析发病机制和精准分层，目前的困境在于，Ph-like ALL精细分层后仍缺乏足够的靶向药物；其次，精准分型体系需综合利用多种检测手段，体系相对复杂，成本高昂，不利于基层推广和临床研究。Ph-like ALL在分子遗传学上具有明显异质性，探寻Ph-like ALL与Ph+ ALL分子遗传的共性特征，或可成为精准治疗的新的切入点。”

研究发现，B细胞分化命运决定因子IKZF1基因缺失（IKZF1del）是Ph-like ALL与Ph+ ALL的分子遗传共同特征，约80%Ph+ ALL存在IKZF1del，而在超过60%的Ph-like ALL亦可检测到IKZF1del。周红升教授表示：“通过对IKZF1del亚型致病机制的深入研究，探索联合靶向药物和其他抗代谢药物的最佳组合，设计针对IZKF1del这类重要分子遗传亚型的治疗方案，开展临床转化和临床研究，从而改善成人ALL的预后。”

图三：Ph-like ALL精准医学总结

小结：Ph-like ALL作为一种高危的ALL亚型，其早期精准诊断对患者的良好预后具有关键影响，基于当前研究数据，Ph-like ALL应在儿童化疗方案基础上，根据分子亚型选择靶向药物，并联合免疫治疗和骨髓移植，以期获得更佳疗效；进一步研究将聚焦基于关键分子遗传特征的重新聚类和靶向治疗。相信随着研究深入，Ph-like ALL的发病机制将越来越清晰，更好的治疗选择正在路上。

专家简介

周红升

硕士研究生导师 副主任医师

南方医科大学南方医院血液科急淋亚专科主任

广州市珠江科技新星

广东省杰出青年医学人才

2007年毕业于华中科技大学同济医学院

2013-2015在MD Anderson癌症中心学习

广东省医学会血液病青委会副主任委员

广东省医学会血液病分会委员兼秘书

中华医学会血液分会实验诊断学组委员

广东欧美同学会青年分会理事

广东医师协会血液科分会委员

中国整合血液专业委员会委员

国家自然科学基金评审专家

本文首发：医学界血液频道

本文作者：遣之

本文审核：周红升教授

责任编辑：Amelia

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